Doctor Strange 2 in the Multiverse of Madness เรื่องราวเปิดมาด้วยตัวละครใหม่อย่างอเมริกาชาเวซ (รับบทโดย โซชิตล์ โกเมซ) เด็กหญิงจากต่างจักรวาล ที่มีพลังในการเดินทางข้ามจักรวาล และมีคนที่อยากจะได้พลังในการเดินทางข้ามจักรวาลของเธอ ทำให้เธอต้องถูกไล่ล่าจากจักรวาลอื่น สุดท้ายเธอได้หนีเข้ามาในจักรวาลหลัก

จอมเวทย์มหากาฬ 2 ในมัลติเวิร์สมหาภัย และได้เจอกับ ดร.สเตรนจ์ จากนั้น ดร.สเตรนจ์ ก็ได้ยื่นมือเข้าช่วยเธอ ซึ่งได้รู้ว่าแท้จริงแล้วคนที่อยากช่วงชิงพลังของเด็กสาวก็คือ วานด้า แม็กซิมอฟฟ์ หรือ สการ์เล็ตวิทช์ (รับบทโดย อลิซาเบธ โอลเซ่น) เนื่องจากเธออยากเดินทางข้ามจักรวาลไปอยู่ในจักรวาลอื่นที่เธอมีลูก

เพราะเธอเสียใจที่เสียลูกไปในซีรีส์ WandaVision (2021) ซึ่งในตอนท้ายของซีรีส์เธอได้ทำการฝึกวิชาต้องห้าม
ทำให้ในภาคนี้เธอมีพลังมากกว่าเดิมเพราะฝึกวิชาห้ามสำเร็จ สุดท้ายแล้ว ดร.สเตรนจ์ และอเมริกาชาเวซจะสามารถรับมือกับ สการ์เล็ตวิทช์ ได้หรือไม่
และสุดท้ายเรื่องราวจะจบลงอย่างไร